《鋼之鍊金術師：Brotherhood》設定在一個以鍊金術為核心技術的虛構世界中。

主角艾德華艾力克和弟弟阿爾馮斯艾力克因觸犯禁忌，進行了人體鍊成，結果付出了沉重的代價：艾德華失去了一條腿，而阿爾馮斯的整個身體都消失了。為了挽救弟弟，艾德華犧牲了一條手臂，將阿爾馮斯的靈魂封印在一副盔甲中，兄弟倆為了找回失去的身體，踏上了尋找賢者之石的冒險旅程。

隨著賢者之石真相的逐步揭露，艾力克兄弟勇敢地在陰謀重重的世界中前行。非人類勢力在暗中活動，軍事國家亞美斯多利斯的本質逐漸顯露，受壓迫的民眾充滿無盡的憎恨與復仇之心，鍊金術所引發的悲劇不斷上演……這些分散的悲劇最終將連成一線，將人民乃至整個國家捲入無情的漩渦。即使在絕望與希望的夾縫中，艾力克兄弟仍然堅持向前……