故事設定在【蜘蛛人：無家日】事件的四年後，彼得已成為一名成年人，獨自生活，並選擇將自己從摯愛之人的人生與記憶中徹底抹去。

在一個再也沒有人知道他是誰的紐約，他全心投入打擊犯罪，成為一名「全職蜘蛛人」，將守護城市視為唯一使命。然而，隨著責任與壓力不斷升高，他的身體竟出現出乎意料的變化，甚至威脅到他的存在本身。

同時，一連串詭異的新型犯罪逐漸浮現，並引出一股前所未見的強大威脅，讓他面臨至今最艱鉅的挑戰。