全盲的FBI搜查官皆實廣見(福山雅治)，人稱「Last Man」的最後王牌。與他搭檔的則是警視廳搜查一課的幹練刑警護道心太朗(大泉洋)。這對所向披靡的黃金拍檔，這次因任務遠赴北海道，在那寒冷的北國，皆實意外重逢了他的初戀情人。

身為世界級天才工程師的渚(宮澤理惠)，因掌握了足以改變世界的關鍵技術，正面臨神祕組織的跨國追殺。為了守護初戀情人並查明真相，皆實與心太朗再次聯手，並與警視廳、FBI新派遣的探員、CIA以及北海道警方組成美日聯合搜查團隊。
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在辦案過程中，怎料內鬼早已潛伏團隊其中，情報外洩導致防線徹底失守，眾人隨即陷入慘遭圍剿的毀滅性危機。在孤立無援且強敵環伺的絕境下，這對最強拍檔究竟能否揪出內鬼、守護摯愛，並成功破解這場震撼世界的全球性陰謀？